Efeito da reticulação do invólucro da cápsula de gelatina dura vazia na dissolução

As cápsulas são amplamente utilizadas na indústria farmacêutica devido ao seu processo de preparo simples e fácil deglutição. No entanto, quando os aldeídos estão presentes ou expostos a altas temperaturas, alta umidade e outras condições, as cápsulas de gelatina sofrerão reticulação, tornando as cápsulas insolúveis em água, resultando em resultados reduzidos de dissolução in vitro. Wecaps compartilhará com você os efeitos da reticulação de cápsulas de gelatina vazias e duras na dissolução e contramedidas.

O Princípio e a Razão da Reticulação de Gelatina

A gelatina pode ser obtida a partir de ossos e peles de animais e contém 4,1% de lisina e 8,5% de arginina. A reatividade das moléculas de gelatina vem dos aminoácidos que contém, e a lisina é o fator chave na sua reação de reticulação. A troca de água entre o invólucro da cápsula e o conteúdo pode tornar o invólucro da cápsula quebradiço, e a reação química entre o conteúdo e o invólucro da cápsula e o invólucro da cápsula e o ambiente externo pode causar a reticulação do invólucro da cápsula.

O tipo mais forte e comum de reticulação é a formação de uma ligação covalente entre o grupo amina no ramo lisina do gel e o grupo amina semelhante em outra molécula. A reação geralmente é catalisada por uma pequena quantidade de aldeídos reativos, como formaldeído e ácido glutárico. Aldeídos, glioxal e açúcares degradados são catalisadores comuns. Esta reação é irreversível.

Se o invólucro da cápsula for dissolvido, isso envolverá a destruição de outras ligações. Por exemplo, a hidrólise enzimática destruirá as ligações peptídicas da proteína. Foi proposto que a adição de grupos ácido succínico às cadeias laterais da lisina pode reduzir ou mesmo prevenir a reação de reticulação da gelatina. Outra forma de reduzir este tipo de reação de reticulação é a reação de complexação entre os dois grupos carboxila livres e os íons metálicos trivalentes nas duas moléculas de gel.

Causas comuns de ligação cruzada em cápsulas de gelatina dura vazias

1. Durante o armazenamento, APIs, materiais auxiliares, materiais de embalagem e produtos de degradação contêm aldeídos;

2. Armazenar em condições de alta umidade;

3.Aparecem algumas substâncias que promovem a reação de reticulação;

4.O estabilizador (ciclohexametilenotetramina) no amido de milho se degrada para formar amônia e formaldeído;

5. Frasco de fibra sintética contendo grupo funcional aldeído (furfural);

6.Polietilenoglicol que pode oxidar automaticamente para formar aldeídos;

7.Luz ultravioleta, especialmente sob condições de alta temperatura e umidade;

8. A energia térmica catalisa a formação de aldeídos.

Fenômeno causado por cross-linking

A reticulação formará uma película em ambos os lados do invólucro da cápsula. Esta película transparente é uma proteína insolúvel em água, o que fará com que o conteúdo da cápsula se dissolva lentamente ou mesmo insolúvel. Um dos fenômenos de reticulação do invólucro da cápsula ocorre durante a dissolução. Um filme ou massa semelhante a gel pode ser observado.

Uma vez reticulado o invólucro da cápsula, a reticulação não terminará mesmo que a substância que causa a reticulação seja removida. A cápsula com o conteúdo líquido romperá na costura, levando à liberação antecipada do conteúdo. Uma vez que o grau de reticulação é diferente entre diferentes invólucros de cápsula e mesmo em diferentes posições na mesma cápsula, isto conduzirá a um aumento na diferença na dissolução.

Cápsulas não gelatinosas não produzirão reticulação do invólucro da cápsula, portanto, amido de milho modificado, amido de batata, amido de ervilha e celulose modificada, como hipromelose, também podem ser usados para fazer invólucros de cápsulas medicinais, mas esses invólucros de cápsula são mais O tempo de dissolução de o invólucro da cápsula de gelatina é ligeiramente mais longo.

Reticulação de cápsulas de gelatina e dissolução de preparações

De acordo com o grau de reticulação do invólucro da cápsula, a reticulação do invólucro da cápsula é dividida em reticulação moderada e reticulação profunda. O estudo descobriu que os invólucros das cápsulas com reticulação moderada e reticulação profunda e os invólucros das cápsulas sem reticulação foram preenchidos com o mesmo conteúdo e compararam a liberação in vivo e in vitro. Verifica-se que a dissolução de cápsulas moderadamente reticuladas em água e suco gástrico simulado não pode atender aos requisitos, mas a dissolução em suco gástrico artificial com enzimas pode atender aos requisitos; a dissolução de cápsulas profundamente reticuladas em água e suco gástrico simulado não pode atender aos requisitos. A dissolução no suco gástrico artificial também não atende à necessidade. Estudos in vivo descobriram que as cápsulas moderadamente reticuladas são bioequivalentes às cápsulas não reticuladas, enquanto as cápsulas profundamente reticuladas e as cápsulas não reticuladas não são bioequivalentes. Portanto, quando a dissolução de cápsulas de gelatina em água ou outro meio não atende aos requisitos devido à reticulação, enzimas podem ser adicionadas ao meio para comparação de dissolução in vitro.

A USP estipula que para cápsulas de gelatina ou comprimidos revestidos de gelatina, quando a taxa de dissolução não atender aos requisitos, é necessário testar novamente após adicionar enzimas no meio de dissolução. Para o método de preparação específico de cada meio de dissolução, consulte cada monografia. Quando o meio de dissolução for água ou o valor de pH do meio de dissolução for inferior a 6,8, pode-se adicionar pepsina pura, com no máximo 750.000 unidades ativas por 1000ml; quando o valor de pH do meio de dissolução for superior a 6,8, pode-se adicionar Tripsina, não mais que 1750 unidades ativas por 1000ml. No entanto, estudos demonstraram que a pepsina tem boa atividade abaixo de pH 4,0 e quase não há atividade quando o valor de pH é superior a 5,5. Portanto, papaína e bromelaína podem ser selecionadas quando o pH é 4,0-6,8. A papaína é uma protease isolada do látex das folhas e frutos verdes do mamão. É quase completamente solúvel em água. O pH ideal da papaína é 4,0~7,0. Bromelaína é um termo geral para enzimas proteolíticas encontradas em bromeliaceae. A bromelaína, extraída do abacaxi, é amplamente utilizada comercialmente. É facilmente solúvel em água e tem uma faixa ideal de pH de cerca de 4,5 a 7,5.

Quando a cápsula contém um surfactante, o surfactante pode reagir com o invólucro da cápsula para impedir a desintegração e dissolução da cápsula e também pode inativar a enzima adicionada ao meio de dissolução. Neste caso, pode-se adotar o pré-tratamento, ou seja, a adição gradual de enzimas e surfactantes. Primeiro dissolva o invólucro da cápsula reticulada com um meio de dissolução contendo algumas enzimas (geralmente não mais que 15 minutos) e, em seguida, adicione um meio de dissolução contendo um surfactante para melhorar a dissolução do medicamento.

Durante o processo de dissolução de formas farmacêuticas contendo gelatina, é necessário avaliar e determinar se há reticulação da gelatina. Quando enzimas são adicionadas ao meio de dissolução, além dos parâmetros gerais para verificação (filtros, chumbadas, desgaseificação, especificidade, linearidade, exatidão, precisão, etc.), a seleção de enzimas e a identificação de atividades também devem ser avaliadas. Você precisa de métodos de pré-tratamento e pré-tratamento (seleção de enzimas, volume de meio de dissolução de pré-tratamento, tempo de pré-tratamento, etc.), etc.